研究顯示治療脆弱X症的新分子策略 | 麻省理工學院新聞

新研究提供脆弱X症候群的新治療方法

根據麻省理工學院 (MIT) 的神經科學家在皮考爾學院 (Picower Institute for Learning and Memory) 的研究，這項研究建立在超過二十年的研究基礎上，報告了一種新的方法來治療脆弱X症候群的病理和症狀，這是最常見的遺傳性自閉症譜系障礙。研究團隊顯示，增強一種新型神經傳導物質的信號可以減少小鼠模型中脆弱X的特徵。

這種新方法在《Cell Reports》上描述，通過針對一種特定的“NMDA”受體的分子亞單位來運作，這種亞單位在神經元合成蛋白質以調節它們與其他神經元的連接（或“突觸”）中扮演了關鍵角色。科學家們顯示，在脆弱X模型小鼠中，增加受體的活性使大腦海馬區的神經元增加了分子信號，抑制了過量的蛋白質合成，從而導致其他重要的改善。

研究背景

研究的資深作者馬克·比爾 (Mark Bear) 說：“我對這項研究最滿意的事情之一是，這些拼圖的碎片非常完美地契合了之前的研究。”比爾是麻省理工學院腦與認知科學系的皮考爾教授。前博士後研究員斯蒂芬妮·巴恩斯 (Stephanie Barnes) 現在是格拉斯哥大學的講師，是這項研究的首席作者。

比爾的實驗室研究神經元如何不斷編輯它們的電路連接，這個過程稱為“突觸可塑性”，科學家們認為這是大腦適應經驗和形成及處理記憶的基礎。這些研究導致了兩個發現，為新發表的進展鋪平了道路。在2011年，比爾的實驗室顯示脆弱X和另一種自閉症障礙——結節性硬化症 (Tuberous Sclerosis, Tsc) 代表了同一神經元中一種蛋白質合成的連續體的兩端。在脆弱X中，蛋白質合成過多；而在Tsc中，則過少。當實驗室成員交配脆弱X和Tsc小鼠時，他們的後代健康，因為每種疾病的突變本質上相互抵消。

最近，比爾的實驗室顯示了另一種二元性。從他們在1990年代的影響力研究中，人們早已了解鈣離子通過NMDA受體的流動可以觸發一種稱為“長期抑制”（LTD）的突觸可塑性。但在2020年，他們發現受體的另一種信號模式——不需要離子流的模式——改變了神經元中的蛋白質合成，並導致突觸所在的樹突“脊”結構的物理縮小。

受體分析

在這項新研究中，比爾和巴恩斯的團隊決定使用非離子效應對脊縮小的影響作為讀取信號，以分析NMDA受體如何在海馬神經元中信號蛋白質合成以促進突觸可塑性。他們假設，對突觸功能的離子效應和對脊結構的非離子效應的二元性可能源於NMDA受體的兩個不同組件：“亞單位”稱為GluN2A和GluN2B。為了測試這一點，他們使用基因操作來去除每個亞單位。結果發現，去除“2A”或“2B”都可以消除LTD，但只有去除2B會影響脊的大小。進一步的實驗澄清了2A和2B都是LTD所需的，但脊的縮小完全依賴於2B亞單位。

接下來的任務是解決2B亞單位如何信號脊的縮小。一個有希望的可能性是亞單位的一部分，稱為“羧基末端區域”（CTD）。因此，在一項新實驗中，比爾和巴恩斯利用了由愛丁堡大學的研究人員基因工程改造的小鼠，這種小鼠的2A和2B CTD可以互換。結果顯示，當2B亞單位缺乏其適當的CTD時，對脊結構的影響消失。這一結果證實了2B亞單位通過其CTD信號脊的縮小。

替換2B亞單位的CTD的另一個結果是增加了類似於脆弱X的過量蛋白質合成。相反，增強通過2B亞單位的非離子信號抑制了過量的蛋白質合成，這與Tsc的情況相似。

治療脆弱X

將這些發現拼湊在一起，結果表明增強通過2B亞單位的信號可能像引入導致Tsc的突變一樣，拯救脆弱X的某些方面。

事實上，當科學家們在脆弱X模型小鼠中替換NMDA受體的2B亞單位CTD時，他們發現不僅過量的蛋白質合成得到了修正，突觸可塑性也發生了變化，並且電氣興奮性增加，這些都是該疾病的特徵。為了查看針對NMDA受體的治療是否對脆弱X有效，他們嘗試了一種名為Glyx-13的實驗藥物。這種藥物與NMDA受體的2B亞單位結合以增強信號。研究人員發現這種治療也能正常化蛋白質合成，並減少脆弱X小鼠的聲音誘發癲癇。

根據實驗室之前的另一項研究，團隊現在假設2B亞單位CTD信號對脆弱X小鼠的有益影響是，它將蛋白質合成的平衡從過於高效的短信使RNA的翻譯（導致過量的蛋白質合成）轉向較低效率的長信使RNA的翻譯。

比爾表示，他不知道Glyx-13作為臨床藥物的前景，但他指出有一些正在臨床開發中的藥物專門針對NMDA受體的2B亞單位。

除了比爾和巴恩斯，這項研究的其他作者還包括奧羅爾·托馬茲 (Aurore Thomazeau)、彼得·芬尼 (Peter Finnie)、馬克斯·海因賴希 (Max Heinreich)、阿諾德·海寧 (Arnold Heynen)、小宮野信 (Noboru Komiyama)、塞斯·格蘭特 (Seth Grant)、弗蘭克·梅尼提 (Frank Menniti) 和艾米莉·奧斯特維爾 (Emily Osterweil)。

這項研究得到了FRAXA基金會、皮考爾學院、自由共融基金會和國家衛生研究院的資助。