在細胞內映射mRNA的生命週期 | 麻省理工學院新聞

小王的RNA研究之旅

當小王申請教職時，許多面試的機構認為她的研究提案——研究細胞中RNA的生命週期及其如何影響正常發展和疾病——範圍太廣。然而，當她在麻省理工學院 (MIT) 面試時，未來的同事們卻非常支持她的想法，並鼓勵她更加大膽。

小王說：“我現在所做的比我最初提出的更廣泛、更大膽。我得到了來自我所在部門和麻省理工學院布羅德研究所 (Broad Institute) 所有同事的巨大支持，讓我能夠獲得資源來進行我想做的研究。這也展示了學生們的勇氣。這裡有一種非常創新的文化和環境，學生們不會害怕去挑戰那些聽起來奇怪或不切實際的事情。”

小王的RNA研究吸引了來自化學、生物學、計算機科學、神經科學等多個領域的學生。在她的實驗室中，研究重點是開發工具，以確定在特定細胞中不同類型的信使RNA如何轉譯成蛋白質——這些信息可以幫助我們了解細胞如何控制自己的命運，以及在疾病中發生了什麼問題，特別是在大腦中。

影像化RNA

小王於2019年在麻省理工學院開始她的職業生涯，恰好在新冠疫情爆發之前。在那之前，她幾乎不認識波士頓地區的任何人，但她卻感受到熱情的歡迎。

她說：“我不是在麻省理工學院受訓的，也從未在波士頓生活過。起初，我的社交圈非常小，只有我的同事和學生，但令人驚訝的是，即使在疫情期間，我從未感到社交孤立。我感覺自己已經融入其中，儘管這是一個非常親密的小圈子。”

小王在中國長大，從中學時期開始對科學產生興趣，當時她被選中參加中國的全國數學和化學奧林匹克競賽。這讓她有機會學習大學水平的課程，最終她在全國化學競賽中獲得金牌。

她說：“這樣的經歷讓我最初對數學產生興趣，但後來更傾向於化學。這就是我對科學導向的專業和職業道路產生興趣的原因。”

在北京大學，她主修化學和分子工程。在那裡，她與教授賴建合作，獲得了獨立進行研究項目的機會。

小王說：“我非常喜歡做研究，因為每天都有假設、設計，並讓它實現。這就像玩視頻遊戲：你每天都有反饋，有時是獎勵，有時則不是。我覺得這比上課有趣多了，所以我決定申請研究生院。”

作為芝加哥大學的研究生，她在化學教授何川的實驗室進行輪轉時開始對RNA產生興趣。他研究影響信使RNA功能的化學修飾——這些分子將蛋白質合成的指令從DNA傳遞到核糖體，核糖體是蛋白質組裝的地方。

小王最終加入了何教授的實驗室，研究一種稱為m6A的常見mRNA修飾，這種修飾影響mRNA轉譯成蛋白質的效率以及在細胞中降解的速度。她還開始探索mRNA修飾如何影響胚胎發育。作為這些研究的模型，她使用了透明的斑馬魚，這些魚的胚胎在受精後兩天內發展成自由游動的幼魚。這讓她對開發能夠顯示不同類型RNA表達位置的方法產生了興趣。

她很快意識到，這種方法對於研究大腦也非常有用。作為斯坦福大學的博士後研究員，她開始開發RNA影像化方法，與教授卡爾·德賽羅斯合作。雖然已有技術可以識別在單個細胞中表達的mRNA分子，但這些技術無法提供不同類型mRNA在細胞內具體位置的信息。她開始開發一種名為STARmap的技術，可以實現這種“空間轉錄組學”。

使用這種技術，研究人員首先使用甲醛將所有mRNA分子交聯在一起。然後，組織用與目標mRNA序列互補的螢光DNA探針進行洗滌。這些探針可以被成像和測序，揭示每個mRNA序列在細胞內的位置信息。這使得在單個細胞內可視化編碼成千上萬不同基因的mRNA分子成為可能。

小王說：“我利用我在RNA化學方面的背景，開發這種以RNA為中心的大腦映射技術，這使得我們可以利用RNA表達譜來定義大腦細胞類型，並可視化它們的空間結構。”

追蹤RNA的生命週期

小王的實驗室成員目前正在擴展STARmap技術的能力，以便用於分析大腦功能和神經連接。他們還在開發工具，以便能夠映射mRNA分子的整個生命週期，從合成到轉譯再到降解，並追蹤這些分子在細胞內的運輸情況。

其中一種工具稱為RIBOmap，能夠確定mRNA分子在核糖體上被轉譯時的位置。另一種工具則可以測量mRNA在轉錄後被降解的速度。

小王說：“我們正在努力開發一個工具包，讓我們能夠可視化RNA在細胞和組織內的每一步生命週期。這些是圍繞RNA生物學問題的新一代工具開發。”

其中一個核心問題是不同細胞類型如何以不同方式控制其RNA生命週期，以及這如何影響它們的分化。RNA控制的差異也可能是阿茲海默症等疾病的一個因素。在2023年的一項研究中，小王和麻省理工學院的摩根·盛教授使用STARmap的版本發現，隨著大腦中淀粉樣β斑塊的形成，稱為小膠質細胞的細胞變得更加炎症。小王的實驗室還在研究mRNA翻譯的差異如何影響精神分裂症和其他神經疾病。

她說：“我們認為會有很多有趣的生物學等待發現，因為神經迴路的形成是通過突觸進行的，而突觸的形成、學習和記憶與局部RNA翻譯密切相關，這涉及多個步驟，包括RNA的運輸和回收。”

除了研究這些生物學問題，小王還在尋找提高mRNA治療和疫苗效率的方法，通過改變它們的化學修飾或拓撲結構。

小王說：“我們的目標是創建一個工具箱和RNA合成策略，讓我們能夠精確調整每個RNA顆粒的化學修飾。我們希望確定這些修飾如何影響mRNA產生蛋白質的速度，以及它們在哪些細胞類型中能更有效地產生蛋白質。”