使用簡單生物建模複雜行為 | 麻省理工學院新聞

圓蟲 C. elegans 的研究

圓蟲 C. elegans 是一種簡單的動物，它的神經系統有302個神經元。這些神經元之間的連接已經被詳細地繪製出來，讓研究人員可以研究它們如何一起工作，產生動物的不同行為。

史蒂芬·弗拉維爾 (Steven Flavell) 是麻省理工學院 (MIT) 的腦與認知科學副教授，並且是麻省理工學院皮考研究所 (The Picower Institute for Learning and Memory) 和霍華德·休斯醫學研究所 (Howard Hughes Medical Institute) 的研究員。他使用圓蟲作為模型來研究像是進食和導航等動機行為，希望能揭示這些行為在其他動物中是如何被控制的基本機制。

在最近的研究中，弗拉維爾的實驗室發現了圓蟲進食行為的適應性變化背後的神經機制，並且繪製了動物神經系統中每個神經元的活動如何影響圓蟲的不同行為。

這類研究可以幫助研究人員了解大腦活動如何產生人類的行為。他表示：「我們的目標是識別可能在不同生物中普遍存在的分子和神經迴路機制。」他指出，許多基本的生物學發現，包括與程序性細胞死亡、微小RNA和RNA干擾相關的發現，最初都是在 C. elegans 中進行的。

他說：「我們的實驗室主要研究依賴動機的狀態行為，例如進食和導航。在 C. elegans 中控制這些狀態的機制，例如神經調節劑，實際上與人類相同。這些途徑是進化上非常古老的。」

走進實驗室

弗拉維爾出生在倫敦，父親是英國人，母親是荷蘭人。他在1982年2歲時來到美國，因為他的父親成為生物技術公司 Biogen 的首席科學官。這個家庭住在麻薩諸塞州的薩德伯里，他的母親是一名電腦程式設計師和數學老師。後來，他的父親成為耶魯大學 (Yale University) 的免疫學教授。

雖然弗拉維爾在科學家庭中長大，但他在奧伯林學院 (Oberlin College) 時曾考慮主修英語。他也是一位音樂家，在奧伯林的音樂學院上爵士吉他課，還會彈鋼琴和薩克斯風。然而，學習心理學和生理學的課程讓他發現自己最感興趣的領域是神經科學。

他說：「我立刻被神經科學吸引住了。它結合了生物科學的嚴謹性和心理學的深刻問題。」

在大學期間，弗拉維爾在凱斯西儲大學 (Case Western Reserve University) 的實驗室進行了一個與阿茲海默症相關的夏季研究項目。他在奧伯林的最後一年繼續這個項目，分析阿茲海默症的死後組織。

他說：「我最早的研究圍繞著疾病的機制。雖然我的研究興趣從那時起有所發展，但我最早的研究經歷讓我真正愛上了在實驗室工作的感覺：進行實驗、查看全新的結果，並試圖理解它們的意義。」

到大學結束時，弗拉維爾自稱是實驗室的老鼠：「我就是喜歡待在實驗室裡。」他申請了研究所，最終進入哈佛醫學院 (Harvard Medical School) 獲得神經科學的博士學位。在與邁克爾·格林伯格 (Michael Greenberg) 合作時，弗拉維爾研究了感官經驗和隨之而來的神經活動如何塑造大腦發展。他特別關注一類名為 MEF2 的基因調控因子，這些因子在神經元發展和突觸可塑性中扮演重要角色。

所有這些工作都是使用小鼠模型進行的，但弗拉維爾在洛克菲勒大學 (Rockefeller University) 的博士後研究中轉向研究 C. elegans。他對研究神經迴路如何控制行為感興趣，這在較簡單的動物模型中似乎更可行。

他說：「研究大腦中神經元如何支配行為感覺幾乎無法處理，因為要理解神經元之間的互動以及最終如何產生行為似乎非常艱巨。但我很快對在 C. elegans 中研究這一點感到興奮，因為當時它仍然是唯一一種擁有完整大腦藍圖的動物：每個大腦細胞及其連接的地圖。」

這個連接圖包括整個神經系統中的約7000個突觸。相比之下，單個人類神經元可能形成超過10,000個突觸。他說：「相對於那些更大的系統，C. elegans 的神經系統簡直簡單得令人難以置信。」

儘管它們的組織簡單得多，圓蟲仍然能執行複雜的行為，例如進食、運動和產卵。它們甚至會睡覺、形成記憶，並找到合適的配偶。產生這些行為的神經調節劑和細胞機制與人類和其他哺乳動物中發現的相似。

行為的產生

在他職業生涯的早期，弗拉維爾對 C. elegans 的研究揭示了這種動物穩定行為狀態背後的神經機制。當圓蟲在尋找食物時，它們會在穩定地探索環境和暫停進食之間交替。「這些狀態之間的轉換速率真的取決於環境中的所有線索。食物環境有多好？它們有多餓？是否有氣味表明附近有更好的食物來源？動物會整合這些因素，然後調整它們的覓食策略。」弗拉維爾說。

這些穩定的行為狀態由像血清素這樣的神經調節劑控制。通過研究血清素對圓蟲行為狀態的調節，弗拉維爾的實驗室能夠揭示這個重要系統的組織。在最近的一項研究中，弗拉維爾和他的同事發表了一本 C. elegans 血清素系統的「地圖」。他們識別了每個產生血清素的神經元、每個擁有血清素受體的神經元，以及隨著血清素釋放，大腦活動和行為如何在動物中變化。

他說：「我們對血清素系統如何控制行為的研究已經揭示了基本的血清素信號傳遞方面，我們認為這些應該可以推廣到哺乳動物。」他表示：「通過研究大腦如何實現這些持久狀態，我們可以深入了解神經元功能的基本特徵。通過研究特定 C. elegans 神經元及其實現行為的方式，我們可以揭示神經元行為的基本特徵。」

同時，弗拉維爾的實驗室也在繪製 C. elegans 大腦中神經元如何控制不同方面行為的圖譜。在2023年的一項研究中，弗拉維爾的實驗室繪製了大腦活動變化與行為之間的關係。他的實驗室使用特殊的顯微鏡，能隨著圓蟲的探索而移動，允許他們同時追蹤每個行為並測量大腦中每個神經元的活動。利用這些數據，研究人員創建了能準確捕捉大腦活動與行為之間關係的計算模型。

弗拉維爾表示，這類研究需要多個領域的專業知識。在尋找教職工作時，他希望能找到一個可以與不同神經科學領域的研究人員以及其他部門的科學家和工程師合作的地方。

他說：「在麻省理工學院讓我的實驗室能夠比其他地方更具多學科性。我的實驗室成員擁有物理學、數學、計算機科學、生物學和神經科學的本科學位，我們使用來自所有這些學科的工具。我們設計顯微鏡，構建計算模型，想出分子技巧來擾動 C. elegans 的神經系統。我認為能夠運用這些工具會導致令人興奮的研究成果。」