研究模型揭示氯胺酮的分子作用如何導致其對大腦的影響 | 麻省理工學院新聞

氯胺酮的研究新發現

氯胺酮是一種世界衛生組織認可的基本藥物，廣泛用於不同劑量的鎮靜、疼痛控制、全身麻醉，以及治療難治性憂鬱症。科學家們知道氯胺酮的作用對象是大腦細胞，並觀察到它如何影響整個大腦的活動，但他們並不完全了解這兩者之間的關係。一項來自波士頓四所機構的研究團隊進行了計算模型研究，填補了這一空白，並提供了氯胺酮如何運作的新見解。

研究的重要性

共同資深作者艾默里·N·布朗（Emery N. Brown）表示：“這項建模工作幫助我們解讀氯胺酮如何產生改變覺醒狀態的機制，以及它在治療憂鬱症方面的療效。”艾默里·布朗是麻省理工學院（MIT）皮考爾學院（The Picower Institute for Learning and Memory）的計算神經科學和醫學工程學教授，同時也是麻薩諸塞州總醫院（MGH）的麻醉醫師和哈佛醫學院的教授。

來自麻省理工學院、波士頓大學（BU）、麻薩諸塞州總醫院和哈佛大學的研究人員表示，他們的模型預測於5月20日發表在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences），可能幫助醫生更好地使用這種藥物。

阻擋大門

這項研究的核心進展在於生物物理建模氯胺酮如何阻止大腦皮層中的“NMDA”受體——這是進行感官處理和認知等關鍵功能的外層。阻止NMDA受體調節興奮性神經傳導物質谷氨酸的釋放。

當NMDA受體調節的神經通道（或門）打開時，它們通常會慢慢關閉（就像有液壓緩衝器的門不會猛關），允許離子進出神經元，從而調節它們的電性特性。布朗表示，但受體的通道可以被分子阻擋。鎂的阻擋有助於自然調節離子流動。然而，氯胺酮是一種特別有效的阻擋劑。

阻擋會減緩神經元膜上電壓的積累，最終導致神經元“尖峰”或向其他神經元發送電化學信號。當電壓升高時，NMDA門會解除阻擋。電壓、尖峰和阻擋之間的相互依賴關係使NMDA受體的活動速度比其緩慢的關閉速度更快。這個團隊的模型比以往的模型更進一步，表示氯胺酮的阻擋和解除阻擋如何影響神經活動。

關鍵發現

重要的是，通過模擬，他們解釋了網絡中幾個關鍵機制，這些機制會產生這些動態。

第一個預測是，氯胺酮可以通過關閉某些抑制性中間神經元來解除網絡活動的抑制。模型顯示，NMDA受體的自然阻擋和解除阻擋動力學可以在神經元不尖峰時讓小電流進入。許多處於適當興奮水平的神經元會依賴這個電流自發尖峰。但當氯胺酮損害NMDA受體的動力學時，它會抑制這個電流，讓這些神經元受到抑制。在模型中，雖然氯胺酮同樣損害所有神經元，但正是那些處於興奮水平的抑制性神經元被關閉。這使得其他神經元，無論是興奮性還是抑制性，都能擺脫抑制，激烈尖峰，導致氯胺酮的興奮大腦狀態。網絡的興奮增加可以快速解除（和重新阻擋）神經元的NMDA受體，導致尖峰的爆發。

另一個預測是，這些尖峰會同步成氯胺酮所見的伽瑪頻率波。團隊發現，抑制性中間神經元在興奮性神經元釋放的谷氨酸大量輸入下受到刺激，並激烈尖峰。當它們這樣做時，會向興奮性神經元發送抑制性信號的神經傳導物質GABA，抑制興奮性神經元的發射，就像幼稚園老師安撫整個興奮的班級一樣。這個停止信號同時到達所有興奮性神經元，持續一段時間，最終使它們的活動同步，產生協調的伽瑪腦波。

抗憂鬱症的聯繫？

這個模型還提出了另一個預測，可能有助於解釋氯胺酮如何發揮抗憂鬱的效果。它建議氯胺酮增加的伽瑪活動可能會促進表達一種叫做VIP的肽的神經元之間的伽瑪活動。這種肽被發現具有促進健康的效果，例如減少炎症，這些效果持續的時間比氯胺酮對NMDA受體的影響要長。研究團隊提出，氯胺酮下這些神經元的促進可能會增加有益肽的釋放，這在實驗中刺激這些細胞時觀察到。然而，研究團隊也承認，這一聯繫仍然是推測性的，等待具體的實驗驗證。

“了解NMDA受體的亞細胞細節如何導致伽瑪振盪的增加，為氯胺酮如何治療憂鬱症提供了一個新理論基礎，”科佩爾（Kopell）說。

這項研究的其他共同作者包括馬雷克·科瓦爾斯基（Marek Kowalski）、奧盧瓦塞恩·阿克朱（Oluwaseun Akeju）和厄爾·K·米勒（Earl K. Miller）。

這項工作得到了JPB基金會、皮考爾學院、社會大腦西蒙斯中心（The Simons Center for The Social Brain）、國家衛生研究院（National Institutes of Health）以及多位年度捐贈者的支持。