預測RNA的三維結構對於理解其生物功能、推進RNA靶向藥物發現和設計合成生物學應用至關重要。然而，RNA的結構靈活性和實驗解決數據的有限可用性帶來挑戰。儘管RNA在基因調控中的重要性，僅有RNA的結構在數據庫中所占比例不到1%，而傳統方法如X射線晶體學和冷凍電子顯微鏡則速度緩慢且資源密集。計算技術，包括基於模板的方法如ModeRNA和自創方法如FARFAR2，雖已推進RNA建模，但往往需要更多的速度和數據可用性。深度學習模型已成為變革性工具，利用RNA序列數據。
最近的基於深度學習的方法整合了多序列比對（MSAs）和二級結構約束，以增強RNA三維結構預測。DeepFoldRNA和trRosettaRNA等方法利用MSAs推導幾何特徵以進行基於能量的建模，而像AlphaFold3和RoseTTAFoldNA這樣的端到端架構則直接從序列預測三維結構。儘管基於MSA的方法提供了高準確性，但由於需要進行大量數據庫搜索，因此計算成本較高。DRFold等替代方法則僅依賴單一序列，提供更快的結果，但精確度稍低。未來的發展旨在將單序列模型的速度與基於MSA技術的準確性相結合，以實現更高效的預測。
RhoFold+是由多個機構的研究人員開發的先進深度學習框架，包括香港中文大學、上海Zelixir生物科技有限公司、深圳先進技術研究院、復旦大學、上海人工智能實驗室、哈佛大學、麻省理工學院、哈佛大學布羅德研究所、亞利桑那州立大學和綜合生命科學。RhoFold+旨在準確預測de novo RNA三維結構，利用在2300多萬條序列上預訓練的RNA語言模型，並結合多序列比對（MSAs）來解決數據限制。通過RNA-Puzzles和CASP15等基準進行驗證，它能預測二級結構和螺旋間角度，為RNA生物學和功能研究提供廣泛的應用。
RhoFold+平台結合了多種RNA結構預測方法。它使用Infernal和rMSA等工具整合MSA特徵，捕捉RNA序列中的共同進化信息。RNA-FM語言模型基於類似BERT的變壓器架構，訓練於來自RNAcentral的大型非編碼RNA序列數據集。該模型使用自監督學習，預測序列中被遮蔽的核苷酸。RhoFold+整合了一個結構預測模塊，使用幾何感知注意力機制（IPA）進行三維結構的精煉。該模型使用多種損失函數進行訓練，包括MLM、距離損失和二級結構損失，以實現準確的RNA結構預測。
RhoFold+是一種基於RNA特定洞察和數據的計算工具，用於RNA三維結構預測。它利用大型RNA語言模型（RNA-FM）進行序列嵌入，並利用MSA進行結構建模。該模型的性能經過嚴格基準測試，顯示出比現有方法在RNA-Puzzles和CASP15挑戰中的準確性更高，平均RMSD為4.02 Å。RhoFold+在結構預測方面表現優異，即使對於未見過的序列，並且預測時間比其他方法更快。它在各種RNA結構上進行了測試，在多個驗證場景中始終實現高準確率。
總之，RhoFold+是一種基於深度學習的RNA三維結構預測工具，整合了一個在2300萬條序列上預訓練的RNA語言模型。它提供了一種完全自動化、可微分的方法來進行RNA結構預測，而無需專業知識或計算密集的過程。RhoFold+在準確性方面超越了現有方法，特別是對於單鏈RNA，並且在預測RNA的三維和二級結構方面都非常有效。它能夠在不同數據集之間進行泛化，並預測未見過的RNA結構。儘管具有其優勢，但仍需解決一些挑戰，包括結構多樣性數據的有限性、大型RNA序列的困難，以及與配體或蛋白質的相互作用。未來的改進可能會解決這些限制。
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