研究：運動障礙ALS與認知障礙FTLD顯示出強烈的分子重疊 | MIT新聞

運動障礙與認知障礙的相似之處

表面上，運動障礙的肌萎縮側索硬化症 (ALS)，也被稱為盧·蓋里希病，以及認知障礙的額顳葉退化 (FTLD)，這種病症是額顳葉癡呆的根源，表現出非常不同的症狀。此外，這兩種疾病主要影響大腦的不同區域。

然而，醫生和科學家們多年來注意到幾個相似之處，最近發表在《Cell》期刊上的一項新研究顯示，這些疾病在細胞和分子層面上有驚人的重疊，揭示了可能的治療目標，這些目標可以應用於這兩種疾病。

這篇論文由麻省理工學院 (MIT) 和梅奧診所 (Mayo Clinic) 的科學家主導，追蹤了來自73位ALS、FTLD患者或神經系統未受影響的捐贈者的腦部樣本中620,000個細胞的RNA表達模式，這些細胞涵蓋了44種不同的細胞類型，來自運動皮層和前額皮層。

論文的共同資深作者、麻省理工學院計算機科學教授Manolis Kellis表示：“我們專注於兩個大腦區域，預期這兩種疾病會有不同的影響。結果發現，在分子和細胞層面上，我們發現的變化在這兩種疾病中幾乎是相同的，並且影響了兩個區域中幾乎相同的細胞類型。”

事實上，這項研究的一個最重要的發現是，這兩種疾病中最脆弱的神經元在基因表達上幾乎是相同的，並且這些基因在每種疾病中的表達變化也相似。

論文的主要通訊作者、麻省理工學院腦與認知科學副教授Myriam Heiman表示：“這些相似之處非常引人注目，暗示著ALS的治療方法也可能適用於FTLD，反之亦然。我們的研究可以幫助指導可能對這兩種疾病有效的治療計劃。”

Heiman和Kellis與共同資深作者Veronique Belzil合作，Belzil當時是梅奧診所佛羅里達州的神經科學副教授，現在是范德比爾特大學的ALS研究中心主任。

遺傳與散發性疾病的相似性

研究的另一個關鍵發現是，擁有遺傳性和散發性疾病的腦部捐贈者在基因表達上顯示出相似的變化，儘管這些變化之前被認為有不同的原因。這表明，疾病起源下游可能存在相似的分子過程。

Kellis表示：“家族性（單基因）形式和散發性（多基因）形式之間的分子相似性表明，來自不同病因的多樣性可能會匯聚到共同的途徑中。這對於理解患者的異質性和更廣泛地理解複雜和罕見的疾病具有重要意義。”

幾乎無法區分的細胞特徵

研究發現，當觀察受影響最嚴重的細胞時，重疊特徵尤其明顯。在ALS中，這種病症會導致逐漸癱瘓，最脆弱的腦細胞是運動皮層第5層的上運動神經元 (UMN)。而在行為變異型額顳葉癡呆 (bvFTD) 中，這是FTLD最常見的類型，特徵是個性和行為的改變，最脆弱的神經元是紡錘神經元或冯·埃科諾莫細胞，位於更前面的腦區的第5層。

這項新研究顯示，雖然這些細胞在顯微鏡下看起來不同，並在腦電路中建立不同的連接，但它們在健康和疾病中的基因表達卻驚人地相似。

研究的主要作者、研究生Sebastian Pineda表示：“UMN和紡錘神經元看起來完全不同，生活在大腦的不同區域，但在分子層面上幾乎無法區分，並且對疾病的反應非常相似。”

研究人員發現，這兩種疾病中許多相關的基因涉及到初級纖毛，這是細胞表面的小型天線結構，能感知細胞周圍環境中的化學變化。纖毛對於指導軸突的生長是必要的，軸突是神經元延伸以連接其他神經元的長神經纖維。依賴這一過程的細胞，通常是那些具有最長投影的細胞，在每種疾病中都被發現更脆弱。

分析還發現了另一種神經元，這種神經元高度表達基因SCN4B，之前與這兩種疾病無關，但也共享許多相同的特徵並顯示出類似的破壞。

Heiman表示：“這種特徵不明的細胞群體的變化可能是多種臨床相關疾病現象的根源。”

不僅僅是神經元

除了神經元，這項研究還描述了許多其他腦細胞類型的基因表達差異。值得注意的是，研究人員在大腦的循環系統中看到了幾個問題的跡象。血腦屏障 (BBB) 是一種過濾系統，嚴格調節哪些分子可以通過血管進入或離開大腦，這在這兩種疾病中都被認為受到損害。

基於Heiman、Kellis及其合作者，包括Picower研究所所長蔡李惠的先前對人類大腦血管及其在亨廷頓病和阿茲海默病中變化的描述，研究人員發現，維持血管完整性所需的蛋白質在神經退行性變化中減少或錯位。他們還發現HLA-E的減少，這是一種被認為會抑制免疫系統對血腦屏障的破壞的分子。

考慮到ALS和FTLD之間的許多分子和機制相似性，Heiman和Kellis表示他們很好奇為什麼有些患者表現出ALS，有些則表現出FTLD，還有些則同時出現，但順序不同。

雖然目前的研究檢查了大腦中的“上”運動神經元，Heiman和Kellis現在也希望描述與之相連的“下”運動神經元，這些神經元位於脊髓中，也與Belzil合作。

Kellis表示：“我們的單細胞分析揭示了ALS、FTLD、亨廷頓病、阿茲海默病、血管性癡呆、路易體癡呆以及其他幾種罕見神經退行性疾病之間的許多共同生物途徑。這些共同特徵可以為精準和個性化治療的開發鋪平道路，帶來急需的新見解和希望。”

除了Pineda、Belzil、Kellis和Heiman，這項研究的其他作者還包括Hyeseung Lee、Maria Ulloa-Navas、Raleigh Linville、Francisco Garcia、Kyriaktisa Galani、Erica Engelberg-Cook、Monica Castanedes、Brent Fitzwalter、Luc Pregent、Mahammad Gardashli、Michael DeTure、Diana Vera-Garcia、Andre Hucke、Bjorn Oskarsson、Melissa Murray和Dennis Dickson。

這項研究得到了美國國立衛生研究院、三菱田邊製藥控股公司、JPB基金會、Picower學習與記憶研究所、約翰霍普金斯大學ALS研究的羅伯特·帕克德中心、LiveLikeLou基金會、Gerstner家庭基金會、梅奧診所個性化醫學中心和治療阿茲海默病基金的支持。