表觀基因組分析揭示ALS風險因素 | MIT新聞

ALS的風險因素

對於大多數患者來說，肌萎縮側索硬化症 (ALS) 的確切成因仍然未知。這是一種會導致運動神經元退化的疾病，影響肌肉控制，最終可能導致死亡。

研究已經找到了某些基因，這些基因會增加罹患此病的風險，但科學家認為還有許多其他的遺傳風險因素尚未被發現。這些風險因素難以找到的原因之一是，某些基因變異在很少的患者中出現，這使得在沒有大量患者樣本的情況下難以識別。此外，某些風險可能是由於表觀基因組因素所驅動，而不是蛋白質編碼基因的突變。

研究團隊的發現

麻省理工學院 (MIT) 的研究團隊與 Answer ALS 聯盟合作，分析了來自 380 名 ALS 患者的誘導多能幹細胞 (IPS) 衍生的運動神經元中的表觀遺傳修飾。這些修飾是決定細胞中哪些基因被啟動的標記。

這項分析揭示了一個與已知的 ALS 亞型相關的強烈差異信號，並發現約 30 個與 ALS 患者疾病進展速度相關的修飾位置。這些發現可能幫助科學家開發針對特定遺傳風險因素患者的新療法。

麻省理工學院的健康科學與技術教授厄尼斯特·弗蘭克爾 (Ernest Fraenkel) 說：「如果這些不同版本的疾病根本原因不同，那麼藥物也會非常不同，IPS細胞中的信號也會非常不同。我們可能會在十年內達到一個點，讓我們不再將 ALS 視為一種疾病，而是有針對特定類型 ALS 的藥物，這些藥物只對某一組患者有效，而對另一組無效。」

ALS的挑戰

ALS 是一種罕見疾病，估計在美國約有 30,000 人受到影響。研究這種疾病的挑戰之一是，雖然遺傳變異被認為占 ALS 風險的約 50%（環境因素占其餘），但大多數與此風險相關的變異尚未被識別。

類似於阿茲海默症，可能存在大量的遺傳變異會增加風險，但每位患者可能僅攜帶其中少數幾個。這使得識別風險因素變得困難，除非科學家有一個非常龐大的患者群體來進行分析。

弗蘭克爾表示：「因為我們預期這種疾病是異質的，所以在能夠識別這樣的信號之前，需要有大量的患者。我們需要查看很多人，才能真正對疾病的亞型進行分類。」

研究方法

約十年前，Answer ALS 聯盟開始收集大量患者樣本，這將允許進行更大規模的研究，可能揭示一些疾病的遺傳驅動因素。研究人員可以從血液樣本中創建誘導多能幹細胞，然後使其分化為運動神經元，這些細胞是 ALS 受影響最嚴重的細胞。

弗蘭克爾和他的同事希望了解患者衍生的細胞是否能提供與 ALS 相關的分子差異信息。他們專注於表觀基因組修飾，使用一種名為 ATAC-seq 的方法來測量每個細胞基因組中的染色質密度。染色質是 DNA 和蛋白質的複合體，決定哪些基因可以被細胞轉錄，這取決於染色質的緊密程度。

在數年收集和分析的數據中，研究人員沒有找到明顯區分 380 名 ALS 患者與 80 名健康對照者的全球信號。然而，他們發現了一個與一種以 C9orf72 基因突變為特徵的 ALS 亞型相關的強烈差異信號。

此外，他們還識別了約 30 個與 ALS 患者疾病進展速度較慢相關的區域。這些區域中的許多位於與細胞炎症反應相關的基因附近；有趣的是，幾個被識別的基因也與其他神經退行性疾病有關，例如帕金森病。

未來的藥物研發

研究人員現在希望進一步調查這些基因組區域，看看它們如何驅動不同患者亞組的 ALS 進展。這可能幫助科學家開發針對不同患者群體的藥物，並幫助他們根據遺傳或表觀遺傳標記來確定應選擇哪些患者參加這些藥物的臨床試驗。

去年，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 批准了一種名為 tofersen 的藥物，該藥物可用於具有 SOD1 基因突變的 ALS 患者。這種藥物對這些患者非常有效，而這些患者僅占 ALS 總人數的約 1%。弗蘭克爾希望能為其他具有 ALS 遺傳驅動因素的人開發和測試更多藥物。

弗蘭克爾說：「如果你有一種像 tofersen 的藥物，對 1% 的患者有效，而你只是將其給予一個典型的二期臨床試驗，那麼你可能不會在試驗中找到任何帶有該突變的患者，這樣它就會失敗。因此，這種對人們來說是救命的藥物將永遠無法通過。」

麻省理工學院的團隊現在正在使用一種稱為定量性狀位點 (QTL) 分析的方法，試圖識別由特定基因變異驅動的 ALS 患者亞組。

Tsitkov 說：「我們可以整合基因組學、轉錄組學和表觀基因組學，以找到與其他 ALS 患者和健康對照者具有不同表型特徵的 ALS 患者亞組。我們已經在這方面找到了一些潛在的線索。」

這項研究得到了 Answer ALS 計劃的資助，該計劃由約翰霍普金斯大學的羅伯特·帕卡德 ALS 研究中心、旅行者保險、ALS Finding a Cure 基金會、Stay Strong Vs. ALS、Answer ALS 基金會、微軟、卡特彼勒基金會、美國航空、Team Gleason、美國國立衛生研究院、Fishman Family Foundation、Aviators Against ALS、AbbVie 基金會、Chan Zuckerberg Initiative、ALS 協會、國家足球聯盟、F. Prime、M. Armstrong、布魯斯·愛德華茲基金會、朱迪斯和讓·帕普·亞當斯慈善基金會、肌肉萎縮症協會、萊斯·特納 ALS 基金會、PGA 巡迴賽、Gates Ventures 和 Bari Lipp 基金會支持。這項工作還部分得到了國立衛生研究院和麻省理工學院-GSK 格特魯德·B·艾利昂藥物發現與疾病研究獎學金計劃的資助。