跨多個腦區的研究辨識阿茲海默症的脆弱性和韌性因素 | MIT新聞

麻省理工學院新研究揭示阿茲海默症的腦部脆弱性

今天，麻省理工學院 (MIT) 發表在《自然》期刊上的一項開放存取研究，提供了有關阿茲海默症中，特定細胞和神經迴路如何變得脆弱的新證據，並探討了其他可能幫助某些人抵抗認知衰退的因素，即使在明顯的疾病病理跡象中。

為了突顯維持認知和記憶的潛在干預目標，作者們進行了一項新穎的比較，分析了有無阿茲海默症患者的多個腦區的基因表達，並進行了實驗室實驗來測試和驗證他們的主要發現。

所有腦細胞都有相同的DNA，但使它們在身份和活動上有所不同的是它們表達這些基因的模式。這項新分析測量了來自48位組織捐贈者的超過130萬個細胞中70多種細胞類型的基因表達差異，其中26位死於阿茲海默症，22位則沒有。因此，這項研究提供了一個獨特的大範圍且詳細的報告，顯示在阿茲海默症中，腦細胞活動如何根據細胞類型、腦區、疾病病理和每個人活著時的認知評估而有所不同。

麻省理工學院皮考爾學院神經科學教授及老年大腦計畫主任蔡麗輝 (Li-Huei Tsai) 表示：“特定的腦區在阿茲海默症中是脆弱的，我們需要了解這些區域或特定細胞類型為何脆弱。”她補充道：“腦部不僅僅是神經元，還有許多其他細胞類型。這些細胞類型根據它們的位置可能會有不同的反應，這是我們剛開始研究的有趣課題。”

共同資深作者、麻省理工學院計算生物學組的計算機科學教授馬諾利斯·凱利斯 (Manolis Kellis) 將用於測量基因表達比較的技術，單細胞RNA分析，形容為比一世紀前阿洛伊斯·阿茲海默 (Alois Alzheimer) 用來描述疾病病理的顯微鏡更先進的“顯微鏡”。

凱利斯說：“阿茲海默在他的顯微鏡下看到淀粉樣蛋白斑塊和磷酸化的tau纏結，而我們的單細胞‘顯微鏡’則告訴我們，逐個細胞和逐個基因，成千上萬的微妙但重要的生物變化是如何對病理做出反應的。”他指出：“將這些信息與患者的認知狀態聯繫起來，可以揭示細胞反應與認知喪失或抵抗力之間的關係，並幫助提出新的治療認知喪失的方法。”

研究團隊分析了前額葉皮層、內嗅皮層、海馬體、前丘腦、角回和中顳皮層的樣本。這些腦樣本來自於宗教團體研究和拉什大學的記憶與老化計畫。

神經脆弱性與Reelin

阿茲海默症中，淀粉樣病理和神經元喪失的早期跡象出現在專注於記憶的區域，如海馬體和內嗅皮層。在這些區域以及大腦皮層的其他部分，研究人員能夠找出一個潛在的原因。一種在海馬體的興奮性神經元和四種在內嗅皮層的神經元在阿茲海默症患者中顯著減少。這些細胞的缺失使得患者在認知評估中表現得更差。此外，許多脆弱的神經元在一個共同的神經迴路中相互連接。更重要的是，幾種神經元要麼直接表達一種叫做Reelin的蛋白質，要麼直接受到Reelin信號的影響。因此，這些發現明確突顯了特別脆弱的神經元，其喪失與認知減退有關，這些神經元共享一個神經迴路和一個分子通路。

蔡教授指出，Reelin在阿茲海默症研究中變得突出，因為最近有一項關於哥倫比亞一名男子的研究。他擁有Reelin基因的罕見突變，使得這種蛋白質更活躍，儘管有強烈的家族早發性阿茲海默症傾向，他仍能在高齡時保持認知健康。這項新研究顯示，Reelin產生神經元的喪失與認知衰退有關。綜合來看，這可能意味著大腦受益於Reelin，但在某些阿茲海默症患者中，產生Reelin的神經元可能會喪失。

阿凱 (Leyla Akay) 說：“我們可以認為Reelin可能具有某種保護或有益的效果，但我們還不知道它具體的作用或如何能提供抵抗力。”

進一步分析中，研究人員還發現，之前研究中在前額葉皮層識別出的特別脆弱的抑制性神經元亞型也參與了Reelin信號，進一步強調了這種分子及其信號通路的重要性。

為了進一步檢查他們的結果，團隊直接檢查了人類腦組織樣本和兩種阿茲海默症模型小鼠的腦部。果然，這些實驗也顯示人類和小鼠的內嗅皮層中Reelin陽性神經元的減少。

與星形膠質細胞的膽鹼代謝相關的抵抗力

為了找出即使在病理中也能保護認知的因素，團隊檢查了哪些基因、在什麼細胞和區域，與認知抵抗力最密切相關，這被定義為在觀察到的病理下，超過典型認知喪失的殘餘認知功能。

他們的分析得出了驚人且具體的答案：在幾個腦區中，表達與抗氧化活性、膽鹼代謝和多胺生物合成相關基因的星形膠質細胞，與持續的認知顯著相關，即使在高水平的tau和淀粉樣蛋白中。這些結果強化了蔡教授和蘇珊·倫德奎斯特 (Susan Lundqvist) 的先前研究發現，顯示膽鹼的膳食補充劑幫助星形膠質細胞應對由最重要的阿茲海默症風險基因APOE4變異引起的脂質失調。抗氧化的發現也指向一種可以作為膳食補充劑的分子，稱為spermidine，這可能具有抗炎特性，儘管這種關聯需要進一步的研究來確定因果關係。

如之前所述，團隊超越了單細胞RNA表達分析的預測，對樣本的腦組織進行了直接觀察。來自認知抵抗力個體的樣本確實顯示出與認知抵抗力相關的幾個星形膠質細胞表達基因的表達增加。

新分析方法，開放數據集

為了分析大量的單細胞數據，研究人員開發了一種基於協同表達基因組（稱為“基因模塊”）的新穩健方法，從而利用同一模塊中功能相關基因之間的表達相關模式。

凱利斯解釋說：“原則上，我們調查的130萬個細胞可以以天文數字的不同組合使用其20000個基因，但實際上，我們觀察到的協調變化的子集要小得多。識別這些協調模式使我們能夠推斷出更穩健的變化，因為它們是基於同一功能連接模塊中的多個基因。”

他用這樣的比喻來說明：人們的身體有許多關節，可以以各種瘋狂的方式移動，但實際上他們進行的協調運動要少得多，比如走路、跑步或跳舞。這種新方法使科學家能夠作為一個群體識別這些協調的基因表達程序。

雖然凱利斯和蔡教授的實驗室已經報告了數個值得注意的發現，但研究人員預計在這個數據寶庫中還有許多可能的重要發現等待著被發現。為了促進這種發現，團隊在凱利斯的網站上發布了方便的分析和可視化工具以及數據。

凱利斯表示：“這個數據集非常豐富。我們只專注於幾個我們認為非常有趣的顯著方面，但絕對沒有耗盡這個數據集所能學到的東西。我們預計會有更多的發現，我們希望年輕的研究人員（各年齡層）能夠深入研究，給我們帶來更多的見解。”

展望未來，凱利斯表示，研究人員正在研究與不同表達基因相關的控制電路，以了解基因變異、調節因子和其他驅動因素，這些因素可以調節以逆轉不同腦區、細胞類型和疾病不同階段的疾病電路。

這項研究的其他作者包括夏子婷 (Ziting Xia)、何塞·達維拉·維爾德雷恩 (Jose Davila Velderrain)、艾莎·P·吳 (Ayesha P. Ng)、江雪橋 (Xueqiao Jiang)、哈達·阿卜杜拉哈迪 (Ghada Abdelhady)、基里亞基·加拉尼 (Kyriaki Galani)、胡利奧·曼特羅 (Julio Mantero)、尼爾·班德 (Neil Band)、本傑明·T·詹姆斯 (Benjamin T. James)、蘇達哈·巴布 (Sudhagar Babu)、法比奧拉·加利亞納·梅倫德斯 (Fabiola Galiana-Melendez)、凱特·勞德巴克 (Kate Louderback)、德米特里·普羅科彭科 (Dmitry Prokopenko)、魯道夫·E·坦茲 (Rudolph E. Tanzi) 和大衛·A·班尼特 (David A. Bennett)。

這項研究得到了國家衛生研究院、皮考爾學院學習與記憶研究所、JPB基金會、阿茲海默症基金會、羅伯特·A·和蕾妮·E·貝爾費爾家庭基金會、愛德華多·尤爾內基安 (Eduardo Eurnekian) 以及約瑟夫·P·迪薩巴托 (Joseph P. DiSabato) 和南希·E·坂本 (Nancy E. Sakamoto) 的支持。